Дефицит витамина В12: симптомы и причины, интерсные факты

В12-дефицитная анемия — симптомы и лечение

Для правильной постановки диагноза B12ДА важен осмотр врача-гематолога. Для уточнения и коррекции проблем, связанных с работой желудочно-кишечного тракта, потребуется консультация гастроэнтеролога. Для оценки неврологических проявлений может быть необходим осмотр врача-невролога.

Осмотр пациента

При осмотре врач может обратить внимание на бледность и лёгкую желтушность кожи, увеличение частоты сердечных сокращений и расширение границ сердца. Необходимо провести осмотр полости рта, особенно языка. Невролог может оценить тонус мышц и наличие патологических рефлексов.

Лабораторная диагностика

Одним из самых важных этапов диагностики является оценка клинического анализа крови. В анализе наблюдается:

• снижение гемоглобина — анемия;
• макроцитоз — наличие в крови большого количества аномально крупных эритроцитов (макроцитов);
• гиперхромия — интенсивное окрашивание эритроцитов, вызванное повышенным количеством гемоглобина в крови;
• может наблюдаться снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов.

Необходимо выполнение мазка крови, в котором врач-морфолог может увидеть патологические формы эритроцитов:

• овалоциты (эритроциты овальной формы) и дегенеративные формы;
• увеличение разницы эритроцитов по своему размеру (параметр RDW);
• специфические патологические включения, такие как тельца Жолли и кольца Кебота;
• мегалоциты и мегалобласты — в тяжёлых случаях.

Могут встречаться также патологические формы нейтрофилов:

• гигантские нейтрофилы;
• нейтрофилы с гиперсегментацией ядра (5 и более сегментов);
• метамиелоциты — незрелые нейтрофильные лейкоциты.

Количество молодых форм эритроцитов (ретикулоцитов), как правило, снижено. При наличии лабораторной возможности дополнительную полезную информацию могут предоставить ретикулоцитарные индексы: увеличивается средний объём ретикулоцитов и среднее содержание гемоглобина в ретикулоцитах, повышается фракция незрелых ретикулоцитов [1][2][4][5].

В биохимическом анализе крови:

• снижен уровень витамина B12;
• может быть повышен непрямой билирубин и лактатдегидрогеназа — признак раннего разрушения (гемолиза) эритроцитов в крови и распада предшественников эритроцитов в костном мозге [4];
• уровень железа и ферритина в норме.

Обязательно нужно оценить уровень фолиевой кислоты, поскольку изменения в клиническом анализе при дефиците B12 и фолиевой кислоты схожи, а лечение отличается. При подозрении на B12ДА, но при нормальном уровне витамина B12 и фолиевой кислоты, рекомендовано определение голотранскобаламина сыворотки (активного витамина B12). В случае дефицита B12 его содержание снижено. Может быть выявлено повышение уровня гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в сыворотке крови [2][3].

В общем анализе мочи может наблюдаться стойкая протеинурия — появление белка в моче. В ряде случаев отмечается повышение уровня метилмалоновой кислоты и гомоцистеина.

Дополнительные лабораторные исследования, которые могут помочь выявить причину дефицита витамина B12:

• исследование антител к внутреннему фактору Кастла (IgG) и париетальным клеткам желудка в сыворотке крови;
• исследование желудочного сока на выявление внутреннего фактора Кастла и антител к этому фактору (IgA, синтезируются париетальными клетками желудка);
• тест Шиллинга — определяет активность внутреннего фактора Кастла и всасывание витамина B12 в кишечнике;
• тесты на мальабсорбцию (нарушение всасывания питательных веществ) [5].

Возможна пренатальная диагностика генетически обусловленной недостаточности транспортного белка транскобаламина II, поскольку он синтезируется амниоцитами (клетками плодной оболочки).

Инструментальная диагностика

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости можно обнаружить незначительную гепатоспленомегалию — увеличение печени и селезёнки.

Для выявления заболеваний желудочно-кишечного тракта, которые могут нарушать всасывание витамина B12, всем пациентам с впервые выявленной B12ДА показано выполнение эндоскопических исследований — фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) и колоноскопии. При ФГДС может быть выявлен хронический атрофический гастрит, дуоденит, может наблюдаться уменьшение желудочной секреции. При наличии патологических изменений обязательно выполнение биопсии слизистой желудка с дальнейшим гистологическим исследованием [3][4].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз при В12-дефицитной анемии, особенно со снижением лейкоцитов и тромбоцитов, проводится с такими заболеваниями системы крови:

• Миелодиспластический синдром — группа гематологических заболеваний, при которых костный мозг не производит достаточного количества одного или более типов клеток крови: тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов.
• Апластическая анемия — это анемия, возникающая вследствие недостаточной продукции эритроцитов из-за уменьшения количества кроветворных стволовых клеток.

Для уточнения диагноза может потребоваться выполнение пункции костного мозга и его морфологическое исследование. При наличии B12ДА специалист морфолог описывает в костном мозге характерные изменения стволовых клеток-предшественников:

• гиперплазию (разрастание) эритроидного ростка — стволовых клеток-предшественников, из которых образуются эритроциты;
• мегалобластный тип кроветворения, при котором образуются крупные клетки с зернистыми ядрами, патологические митозы, тельца Жолли;
• нарушение созревания клеток миелоидного ряда и предшественников тромбоцитов: гигантские метамиелоциты, гиперсегментация нейтрофилов, многоядерные мегакариоциты [1][2][3][4].

B12-дефицитная анемия (пернициозная)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗ наверх

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом витамина В12 нарушается продукция эритроидных клеток в костном мозге, происходит их преждевременное разрушение (неэффективный эритропоэз) и сокращение продолжительности жизни аномальных эритроцитов в крови. Минимальная дневная потребность в витамине В12, основным источником которого является мясо и молоко, составляет ≤5 мкг (в среднем 2,4 мкг). Запасов витамина В12 после прекращения его поступления в организм хватает на 4 года. Витамин В12 всасывается в дистальном отделе тонкой кишки после связывания с внутренним фактором (ВФ), который синтезируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка. В крови связывается с белками — гаптокорином и транскобаламинами и транспортируется в органы и ткани. Дефицит В12 приводит к нарушению синтеза пуриновых оснований, необходимых для построения ДНК, проявляется нарушениями со стороны тканей с высокой пролиферативной активностью клеток (напр., слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта), и со стороны нервной системы (нарушение метаболизма миелина и дегенерация нервных волокон).

Причины тяжелого дефицита витамина В12:

1) нарушения всасывания (из-за неправильного строения внутреннего фактора Кастла или рецептора для поглощения комплекса IF-B12 в подвздошной кишке): анемия Аддисона-Бирмера, состояние после гастрэктомии, бариатрических операций, состояние после резекции подвздошной кишки, врожденный дефицит внутреннего фактора Кастла, гастрит, вызванный H. pylori, болезнь Крона, синдром Золлингера-Эллисона, синдром усиленного бактериального роста;

2) врожденные нарушения обмена веществ, включая дефицит транскобаламина;

3) оксид азота, используемый в анестезиологии.

Причины незначительного или умеренного дефицита витамина В12:

1) умеренные и незначительные нарушения всасывания (снижение доступности витамина B12, содержащегося в пище): умеренный неиммунологический хронический атрофический гастрит, метформин, препараты, ингибирующие секрецию соляной кислоты, хронический панкреатит, врожденные селективные нарушения всасывания;

2) веганизм или вегетарианство, недоедание;

3) алкоголизм.

Наиболее частая причина — это болезнь Аддисона-Бирмера (син. пернициозная анемия), обусловленная наличием аутоантител к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка и к внутреннему фактору Кастла →разд. 4.6.3. Медиана заболеваемости — возраст ≈70–80 лет.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

1. Общие симптомы:

анемии →разд. 15.1 появляются на поздней стадии заболевания.

2. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта:

у ≈50 % пациентов, потеря вкуса и похудение, жжение языка, увеличенном в размере, со сглаженными сосочками, темно-красного цвета; тошнота, запоры или поносы.

3. Симптомы со стороны нервной системы:

парестезии рук и ног (как правило, первым симптомом является покалывание в кончиках пальцев ног), ощущение «прохождения тока» вдоль позвоночника при наклоне головы вперед (симптом Лермитта — возникает редко), онемение конечностей, нарушение походки, расстройства мочеиспускания, вегетативные нарушения (ортостатическая гипотония, импотенция). Наиболее ранним признаком дегенерации заднебоковых волокон спинного мозга, как правило, является потеря ощущения локализации второго пальца стопы и ощущения вибрации. При тяжелой длительной недостаточности витамина В12 наблюдается нарушение сухожильных и экстрапирамидных рефлексов (усиление или ослабление), снижение мышечного тонуса, нарушения зрения (атрофия зрительного нерва) или слуха. Психические расстройства включают нарушение когнитивных функций, депрессию, манию, переменное настроение, бред; у пожилых людей ведущим симптомом может быть слабоумие. При отсутствии лечения тяжелый дефицит витамина B12 приводит к необратимым неврологическим расстройствам. Тяжесть неврологических симптомов не коррелирует с выраженностью анемии.

4. Изменения кожи:

незначительная желтушность кожи (лимонного оттенка), преждевременно поседевшие волосы, у некоторых больных приобретенное витилиго, реже — петехиальные геморрагические высыпания.

ДИАГНОСТИКА наверхнаверх

Дополнительные методы исследования наверх

1. Общий анализ периферической крови:

макроцитоз эритроцитов (MCV обычно >100 фл) и нормохромия (MCH 27–31 пг), предшествует появлению анемии, выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз, наличие мегалоцитов (большие овальные клетки), снижение количества ретикулоцитов, лейкопения с нейтропенией, гиперсегментация нейтрофилов (1 % гранулоцитов с 6 и более сегментами или 5 % клеток с 5 и более сегментами — ранний признак дефицита В12), умеренная тромбоцитопения, иногда появляются большие тромбоциты. наверх

2. Биохимические и иммунологические исследования: снижение уровня витамина В12 в плазме (большой процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов), повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке или плазме и/или метилмалоновой кислоты (MMК) в сыворотке (>400 нмоль/л), признаки умеренного гемолиза (повышение активности ЛДГ в сыворотке крови, снижение уровня гаптоглобина, незначительное повышение уровня несвязанного билирубина, повышение содержания сывороточного железа), наличие аутоантител к париетальным клеткам желудка и к ВФ Кастла (при болезни Аддисона-Бирмера).

3. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга: костный мозг гиперклеточный с аномальным мегалобластным эритропоэзом и признаками нарушенного эритропоэза и интрамедуллярного гемолиза, многочисленные гигантские метамиелоциты и палочкоядерные гранулоциты, гиперсегментация гранулоцитов, крупные мегакариоциты с гиперсегментированным ядром.

4. Гастроскопия: признаки атрофического гастрита (при болезни Аддисона-Бирмера).

Диагностические критерии

Диагноз устанавливается на основании клинической картины, сниженной концентрации витамина B12 и/или и повышенного уровня MMA перед началом терапии. После диагностики дефицита витамина B12, установите его причину, в первую очередь болезнь Аддисона-Бирмера, на основании наличия аутоантител. Исключите сопутствующий дефицит фолиевой кислоты.

Дифференциальная диагностика

Анемии при недостаточности фолиевой кислоты и другие дизэритропоэтические анемии (сидеробластная анемия, миелодиспластический синдром [МДС]), другие состояния, протекающие с макроцитозом эритроцитов (алкоголизм, цирроз печени; лекарственные препараты, нарушающие синтез пуринов [метотрексат, меркаптопурин, циклофосфамид, азидотимидин, триметоприм], гипотиреоз).

ЛЕЧЕНИЕ

1.

Назначьте витамин B12 (цианокобаламин) 1 мг в/м или глубоко п/к ежедневно в течение 7–14 дней, затем раз в неделю до ликвидации анемии (4–8 нед.). Поддерживающая терапия (особенно у пациентов с неврологической симптоматикой): 1 мг в/м ежемесячно в течение всей жизни. Пероральное применение витамина B12 в высоких дозах (1–2 мг/сут.) является столь же эффективным, как парентеральное введение. У больных с тяжелым дефицитом в начале лечения может возникнуть гипокалиемия в связи с использованием калия для производства новых клеток. наверх

2. Через 4–5 дней после назначения цианкобаламина следует провести исследование количества ретикулоцитов, значительное повышение которых (ретикулоцитарный криз!) свидетельствует об адекватности назначения цианкобаламина и трансформации мегалобластического кроветворения в нормобластическое. При отсутствии ретикулоцитарного криза следует пересмотреть диагноз В12-дефицитной анемии.

3. В случае тяжелой анемии с симптомами со стороны системы кровообращения (сердечная недостаточность, усиление приступов стенокардии) показана трансфузия эритроцитарной массы.

ПРОГНОЗ наверхнаверх

Лечение приводит к ликвидации анемии и связанных с ней гематологических нарушений. Увеличение количества ретикулоцитов и снижение MCV наблюдается после 4–5 дней лечения. Увеличение уровня Hb, количества эритроцитов и Ht наступает через 7 дней, а нормализация этих показателей — через ≈2 мес. Симптоматика периферической нейропатии может частично уменьшаться (обычно в течение 6 мес.), повреждения спинного мозга необратимы. Болезнь Аддисона-Бирмера связана с повышенным в 2–3 раза риском аденокарциномы желудка. Дефицит витамина B12 (или фолиевой кислоты) может привести к гипергомоцистеинемии, которая способствует развитию атеросклероза и тромбоза.наверх

Почему появляется недостаток или переизбыток

Существует несколько причин нехватки витамина В12:

• неправильное и несбалансированное питание;
• проблемы с усваиванием кобаламина;
• алкоголизм;
• гипотиреоз;
• ВИЧ и СПИД;
• болезнь Крона и другие проблемы с ЖКТ;
• прием препаратов, снижающих кислотность желудка.

Это самые распространенные причины недостатка витамина В12, есть и другие. Точно разобраться в первоисточнике авитаминоза поможет врач.

В некоторых случаях встречается и переизбыток кобаламина. Он не так опасен, как дефицит витамина B12, но может свидетельствовать о таких серьезных заболеваниях, как:

• рак крови;
• цирроз печени;
• гепатит;
• почечная недостаточность.

Если при сдаче крови на анализ выяснилось, что кобаламина слишком много, это повод пройти полное обследование